Tuy thoát khỏi bụng quái vật nhưng gã Thuyền trưởng điên Jack Sparrow lại bị giam cầm bởi Davy Jones. Davy Jones cùng con tàu ma Flying Dutch lại chịu sự quản lý của Công ty Đông Ấn, những kẻ đang cầm giữ con tim của Davy Jones với tham vọng làm chủ Thất Bể, làm chủ đại dương.

Trước tham vọng điên cuồng đó, để giải thoát Jack Sparrow và cùng đập tan tham vọng điên cuồng kia của bè lũ Đông Ấn, chàng thợ rèn Will Turner cùng vợ chưa cưới, Elizabeth Swann hợp tác với Thuyền trưởng Barbossa, chủ sở hữu chính thức của con tàu Black Pearl kiêm kẻ thù xưa của Jack Sparrow giương buồng phiêu lưu qua Thất Bể theo dấu tàu Flying Dutch. Trên đường băng qua vùng biển Đông rộng lớn, họ đã kết thân với thuyền trưởng Sao Feng, kẻ hùng cứ một phương biển Đông và là 1 cái gai trong mắt Công ty Đông Ấn.